DERIVADOS DE FENILBENZAMIDA ACOPLADOS A PIRIMIDINAS SÃO PROMISSORES LIGANTES DA PROTEÍNA HNRNP K

Resumo

Introdução e objetivos: a proteína hnRNP K é conhecida por seu importante papel na expressão gênica, desempenhado por meio da ligação de seus domínios KH a nucleotídeos. A ativação inadequada da hnRNP K tem relação direta com a gênese de alguns tipos de câncer, sobretudo de cabeça e pescoço, mama e colo-retal, evidenciando a mesma como um atrativo alvo molecular para o desenvolvimento de novos fármacos antineoplásicos1. Portanto, propomos a investigação in silico de derivados de fenilbenzamida acoplados a nucleosídeos pirimidínicos sinteticamente viáveis, a fim de sugerir ligantes da hnRNP K com propriedades antineoplásicas. Metodologia: as simulações de “docking” foram realizadas com o programa GOLD 3.1.1² para o domínio KH3 da proteína hnRNP K (código PDB 1J5K), onde as 10 orientações de maior escore de cada derivado foram investigadas. A previsão do espectro de atividade biológica foi realizada com o servidor PASS³, onde as atividades apresentando Pa>Pi foram selecionadas. Resultados e discussões: através da técnica de ‘‘docking’’ foi possível sugerir que derivados de fenilbenzamida acoplados a pirimidinas apresentam características estruturais que permitem interações na fenda de ligação do domínio KH3 da proteína hnRNP K, principalmente com os resíduos R40 e R594, os quais são considerados chaves no reconhecimento molecular de nucleotídeos naturais durante as etapas da expressão gênica. Além disso, o servidor PASS indica atividade antineoplásica para tais derivados dentre as mais bem classificadas. Conclusões: o planejamento de derivados de fenilbenzamida acoplados a pirimidinas se mostra como uma interessante alternativa na busca de novos compostos antineoplásicos. Tais derivados podem competir com os nucleotídeos por interações com resíduos de arginina nos domínios KH e também possuem similaridade estrutural com compostos antineoplásicos. Agradecimentos: agradecemos o apoio financeiro da FAPESP, CNPQ e FAPERJ.Palavras-Chave: câncer; planejamento